Après avoir stoppé, dans des conditions catastrophiques pour la France, les guerres contre les Habsbourgs, Henri II porte tous ses efforts contre les protestants. Il met en place une législation de persécution.

Le nouveau roi, François II, est marié à Marie Stuart, nièce du duc de Guise. C'est l'arrivée aux affaires des Guises, qui prônent la poursuite de la politique anti-protestants.

Les protestants tentent de capturer le roi pour le soustraire à l'influence des Guises. Ces derniers leur tendent un piège en se servant du jeune roi comme appât.

La conjuration d'Amboise est un échec qui se solde par le cruel massacre de tous les protestants impliqués dans l'opération (noyés, décapités ou pendus aux balcons du château).

Le prince de Condé, instigateur de la conjuration, réussit à sauver sa tête de justesse.

Le nouveau roi, Charles IX, a 10 ans. Sa mère Catherine de Médicis est d'abord régente, puis conservera une très forte influence politique pendant tout le règne. Elle tente avec Michel de l'Hospital une difficile politique d'équilibre entre catholiques (qui ont à leur tête les Guises et son fils préféré Henri) et les protestants (menés par l'amiral de Coligny).

S'obstinant à réconcilier les deux factions, Catherine de Médicis parvient à marier sa fille Marguerite de Valois (dite Margot) avec le chef du parti protestant : le roi Henri de Navarre.

Les protestants montent en grand nombre à Paris pour assister au mariage. Dans le même temps, l'amiral de Coligny espère rassembler les Français dans une guerre commune (et suicidaire) contre l'Espagne. Catherine de Médicis veut éviter cette guerre désastreuse et pousse Charles IX à faire assassiner Coligny. Le roi, dans un de ses accès de démence, s'écrit «Tuez-les tous! Qu’il n’en reste pas un pour me le reprocher!». Les ultra-catholiques n'attendaient que cela pour massacrer les protestants qui campent dans Paris : c'est l'horreur du massacre de la Saint Barthélémy.

La paix de Monsieur, favorable aux protestants (liberté de culte, places de sureté, condamnation de la Saint Barthélémy), déclenche la fureur des ultra-catholiques qui fondent le fanatique Ligue, qui est commandée par Henri de Guise.

Paris est profondément ligueuse. Le poids politique de la Ligue est écrasant, et le roi est contraint de prendre parti.

Comme Louis XVI deux siècles plus tard, Henri III se retrouve coincé dans le Louvre pour avoir refusé de faire tirer sur la foule.

Le duc Henri de Guise convoque les Etats Généraux à Blois pour qu'ils déposent Henri III. Pour éviter de perdre sa couronne, de surcroît au profit de la Ligue, Henri III ordonne l'assassinat du duc de Guise.

Henri III a sauvé sa tête et sa couronne, mais la Ligue est désormais en guerre ouverte contre lui. Paris se soulève. Le duc de Mayenne remplace le duc de Guise à la tête de la Ligue.

Les protestants (menés par Henri de Navarre) et les catholiques modérés se rangent (enfin) du côté du roi pour lutter contre la Ligue.

Le pays est peu à peu reconquis par les deux Henri. Paris assiégée est proche de la reddition quand le moine Jacques Clément assassine Henri III, le dernier des Valois.

Sur son lit de mort, Henri III confirme Henri de Navarre comme son successeur (il est le plus proche parent par les mâles... et il a fallu remonter jusqu'à Saint Louis pour établir cette parenté!). Les catholiques modérés, qui acceptaient de cohabiter avec les protestants, refusent un roi protestant. La belle alliance se désagrège. La Ligue relève la tête et nomme le cardinal de Bourbon (oncle d'Henri IV) roi sous le nom de Charles X.

Henri IV va donc devoir reconquérir le pays province par province.