Le jeune Charles VIII est trop jeune à la mort de Louis XI, la régence est assurée par sa soeur aînée Anne de Beaujeu (que Louis XI appelait avec sa mysogynie habituelle «la moins folle des femmes»). Le duc François II de Bretagne et le duc Louis d'Orléans (cousin du roi qui ignore encore qu'il sera un jour Louis XII) entrent en rébellion contre la régente : c'est la Guerre Folle.

La révolte est matée. Louis d'Orléans passera 3 ans en prison.

Ce mariage, conclu sans l'autorisation du roi, est une provocation que la régente ne peut laisser passer : en donnant la Bretagne aux Habsbourgs, Anne de Bretagne créé un nouveau front à l'ouest dans l'inévitable futur conflit entre les Français et les Habsbourgs.

Pour empêcher que la situation ne se reproduise, et pour s'assurer de la future incorporation de la Bretagne dans le domaine royal, il est stipulé dans le contrat de mariage que si Charles VIII meurt sans héritier mâle, Anne de Bretagne doit épouser son successeur.

Charles VIII veut, contre l'avis de ses conseillers, faire valoir ses droits sur le royaume de Naples (hérités du roi René).

La guerre commence en promenade militaire avec la conquête sans coup férir du royaume de Naples. Cependant, une vaste coalition se forme autour des Habsbourgs (les princes italiens, le Pape et le roi d'Aragon). L'armée française doit se replier précipitamment. La victoire de Fornoue ne doit pas faire illusion : elle permet juste de ne pas changer la retraite en débâcle catastrophique.

Charles VIII meurt prématurément, sans fils, en se cognant à une boiserie du château d'Amboise. Il ne laisse que des filles qui, selon la loi salique, ne peuvent lui succéder. La couronne revient donc à son cousin Louis d'Orléans.

A la mort de Charles VIII, le plus proche héritier mâle est le duc Louis d'Orléans (arrière-petit-fils de Charles V, petit-fils de Louis d'Orléans et de Valentine Visconti). Il divorce d'avec Jeanne (fille de Louis XI) et épouse Anne de Bretagne en application du contrat de mariage de 1491.

Louis XII (par sa grand-mère Valentine Visconti) est l'héritier légitime du Milanais. Pour le récupérer, il s'enlise à son tour dans les guerres d'Italie.

De victoires en défaites, les guerres s'étalent sur de nombreuses années, pour aboutir à l'expulsion complète des Français de l'Italie. Les Suisses poursuivent les troupes françaises jusqu'en Bourgogne !

A la mort de Louis XII, Anne de Bretagne ne lui a donné que des filles. Il restera donc le seul roi de la branche des « Valois-Orléans ». La couronne va passer à son jeune cousin François d'Angoulême (lui aussi petit-fils de Louis d'Orléans et Valentine Visconti). Tous les efforts d'Anne de Bretagne ont été vains : c'est précisément à ce cousin que Louis XII a marié (non sans malice) leur fille aînée Claude. Malgrè tous les efforts de sa mère, l'héritière de la Bretagne sera donc mariée au roi de France !

Le début du règne est prometteur avec la conquête du Milanais et la célèbre victoire de Marignan si chère aux écoliers.

Dès lors, ce sera le bras de fer entre les deux monarques.

Au début, François I^er (d'un caractère enclin à la tolérance) n'accorde pas beaucoup d'interêt à ce qu'il voit comme de petites querelles théologiques internes à l'Eglise. Les protestants bénéficient en outre de la protection de Marguerite d'Angoulême (soeur du roi et reine de Navarre).

Le désastre de Pavie (où meurt Monsieur de La Palice) marque la fin des guerres d'Italie. Le roi est capturé, renouvellant le désastre de la capture de Jean II à Poitiers.

Le roi est emprisonné à Madrid. On lui arrache le traité de Madrid, aux conditions très sévères qu'il ne veut ni ne peut remplir : abandon de la Bourgogne, de Tournai, de la souveraineté sur les Flandres et l'Artois et des droits en Italie, paiement des dettes de Charles Quint à l'égard d'Henri VIII et remise des enfants de François I^er en otage.

Les conditions du traité de Madrid sont adoucies. La France récupère la Bourgogne et les enfants royaux sont libérés. Le futur Henri II n'oubliera jamais ces années de captivité dont il gardera une haine farouche à l'égard des Espagnols.

François I^er utilise désormais tous les moyens et tous les alliés possibles pour nuire à Charles Quint. Roi très chrétien de la France fille aînée de l'Eglise, il n'hésite pas à s'allier aux princes allemands protestants pour saper les forces de l'empereur, puis plus tard aux Turcs de Soliman II le Magnifique.

Parallèlement, des coups d'éclats anti-catholique commence à inquiéter le roi qui devient méfiant à l'égard des protestants. Le plus célèbre est l'affaire des Placards, c'est-à-dire des affiches anti-catholiques placardées sur la porte de la chambre du roi au château de Blois. François I^er prend la chose comme un atteinte à la dignité royale.

Les deux souverains signent une alliance contre les Turcs.

Henri II, secondé par le connétable de Montmorency, reprend dans un premier temps la politique de son père, c'est-à-dire la priorité à la guerre contre les Habsbourgs (Charles Quint d'abord, puis Philippe II après l'abdication de l'empereur).

La cession des trois évechés (Metz, Toul et Verdun) en échange du soutien aux prince rebelles à l'autorité de Charles Quint déclenche la reprise de la guerre. Charles Quint obtient de nouveau le soutien de l'Angleterre.

• son fils Philippe II est roi d'Espagne. Il obtient les Flandres qui seront désormais espagnoles.
• Ferdinand I^er est archiduc d'Autriche et empereur

L'Empire de Charles Quint ne sera jamais reformé ; il y aura désormais les «Habsbourgs d'Autriche» et les «Habsbourgs d'Espagne» qui se detesteront cordialement.

Alarmé par les progrès du Protestantisme, Henri II décide d'arrêter, à n'importe quel prix, la guerre étrangère pour concentrer tous ses efforts sur les problèmes intérieurs, c'est-à-dire éradiquer la Réforme.